Mascherano swoją przygodę zaczynał w River Plate, potem przeniósł się do Corinthians, a następnie wyjechał do Europy. W Premier League najpierw grał w West Hamie United, z którego przeszedł do Liverpoolu. Z ekipą "The Reds" (grając jeszcze na wypożyczeniu) zagrał w finale Ligi Mistrzów. Pewna pozycja w ekipie z Anfield dała mu możliwość przenosin do Barcelony. Do Katalonii trafił w okresie największych triumfów "Blaugrany". Wygrał z nią cztery mistrzostwa kraju, dwie Ligi Mistrzów oraz wiele innych trofeów.

 

Z uwagi na to, że w porównaniu z takimi piłkarzami jak Andres Iniesta, Xavi czy też Sergio Busquets był piłkarzem mało kreatywnym, najczęściej występował na pozycji środkowego obrońcy. Od 2010 roku strzelił w barwach Barcy zaledwie jednego gola, dużo częściej umieszczał piłkę we własnej bramce. Mimo to przez długi okres czasu tworzył duet środkowych obrońców z Gerardem Pique i dopiero po przyjściu Samuela Umtitiego musiał na dłużej zapoznać się z ławką rezerwowych.

 

Jak poinformował "Diario Gol" Mascherano poważnie myśli o zmianie klubu, a głównym kandydatem do pozyskania 33-latka jest Liverpool. Oprócz "The Reds" zainteresowane Argentyńczykiem są Juventus czy też Paris Saint-Germain.