Ramos przygodę z profesjonalnym futbolem zaczynał w Sevilli. Do Realu Madryt trafił w 2005 roku za 27 milionów euro. Z "Królewskimi" przez 14 lat zdobył m.in. cztery mistrzostwa Hiszpanii, cztery razy Ligę Mistrzów i dwa Puchary Króla. Ramos jest również podwójnym mistrzem Europy (2008, 2012), a także mistrzem świata z 2010 roku.

Bardzo słaby sezon w wykonaniu Realu spowodował, że z drużyną najprawdopodobniej rozstanie się kilku zawodników. Zdaniem hiszpańskich mediów Ramos sam chce opuścić klub i spróbować czegoś nowego. Hiszpan miał dostać ciekawą, lukratywną propozycję z Chin i poprosić Florentino Pereza o odejście. Prezydent Realu nie chce jednak słyszeć o utracie kapitana.

Relacje Ramosa i Pereza znacznie się pogorszyły w marcu, kiedy to Real odpadł z Ligi Mistrzów w dwumeczu z Ajaksem Amsterdam. W szatni "Los Blancos" miało dość do poważnej kłótni pomiędzy piłkarzem a prezydentem.